FBC Melgar - Cienciano
Melgar solamente ha enfrentado a un equipo peruano en el torneo: en la edición 2021 eliminó a Mannucci en primera ronda.
Por primera vez el cuadro rojinegro será local en Arequipa ante otro equipo del interior en un torneo internacional (los partidos con Mannucci fueron en Lima).
Antes de enfrentarse por la Sudamericana, arequipeños y cusqueños se han enfrentado por la Copa Perú (1966) y Primera División (1973-1977, 1984-2015 y 2020-)
Cienciano solo ha enfrentado a un equipo peruano en el torneo (Alianza Lima), por lo que será la primera vez que choque con un provinciano (en la Copa Libertadores 2008 jugó con Bolognesi).
Cienciano es uno de los tres equipos peruanos que ha jugado un partido del torneo en Arequipa: los demás son su rival de turno y Real Garcilaso, que fungió de local en la edición 2016.
Gerardo Ameli dirigió a Sport Rosario en 2017. Aunque el hoy DT de Cienciano no terminó la campaña, el cuadro de Huaraz clasificó a la Copa Sudamericana en esa temporada.
Ayacucho FC - Sport Boys
Primera vez que Ayacucho FC juega la Sudamericana con dicho nombre (tiene tres participaciones como Inti Gas).
Ayacucho será el tercer equipo que deje su localidad de origen para hacer de local en Huancayo: antes lo hicieron Sport Áncash (2008) y Comerciantes Unidos (2017).
Sport Boys hará su debut absoluto en el torneo.
El Boys jamás ha enfrentado a un equipo que no sea del departamento Lima en un torneo internacional (en la Copa Libertadores 1977 enfrentó a Unión Huaral).
Alejandro Apud (Ayacucho) y Walter Fiori (Boys) dirigirán por primera vez en el torneo.
Ambos equipos buscarán marcar sus primeros goles en la Sudamericana (como Inti Gas, Ayacucho no anotó).